2-amino-6-(arilaminometil)tieno[2,3-d]pi- rimidin-4(3H)-onų sintezė ir dihidrifolato reduktazes slopinantis aktyvumas.

Anotacija

Šiame darbe susintetinti nauji tieno[2,3-d]pirimidino dariniai ir ištirtas jų slopinantis aktyvumas dihidrofolato reduktazėms (DHFR), išskirtoms iš mikroorganizmų Pneumocystis carinii (pc), Toxoplasma gondii (tg) ir Mycobacterium avium (ma). Slopinančio aktyvumo selektyvumo įvertinimui remiantis žinduolių DHFR standartu buvo naudojama žiurkių kepenų DHFR (rlDHFR). Susintetinti lipofiliniai ir klasikinis antifolatai, turintys būdingus DHFR slopikliams farmakoforus ir metilenamino tiltelį, jungiantį aromatinę molekulių dalį su 2-amino-4-okso-tieno[2,3-d]pirimidino fragmentu. Ištyrus DHFR slopinantį aktyvumą, nustatyta, kad 2-amino-6-[(4-metoksifenilamino)-, 6--[(4-chlorofenilamino)-, 6-[(2,5-dichlorofenilamino)metil]tieno
[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onai pasižymi vidutiniu pcDHFR slopinančiu aktyvumu (IC50 56,5 μM, 49,9 μM ir 23 μM, atitinkamai), o jų aktyvumas tgDHFR atžvilgiu (IC50 6,0 μM, 2,8 μM ir 2,3 μM, atitinkamai) yra panašus į trimetoprimo aktyvumą. Pažymėtina, kad nė vienas iš tirtų lipofilinių antifolatų nepasižymėjo maDHFR slopinančiu aktyvumu. Klasikinis antifolatas – 2-{4-[(2-amino- 4-okso-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-6-il)metilamino] benzamido}-L-glutamo rūgštis slopino visų
mikroorganizmų DHFR (IC50 6,6 μM pcDHFR, 1,06 μM tgDHFR ir 16,9 μM maDHFR). Jo slopinantis aktyvumas buvo geresnis nei trimetoprimo, tačiau DHFR selektyvumu, palyginti su rlDHFR slopinimu, nusileido trimetoprimo selektyvumui.
Pasiūlytas bendras tieno[2,3-d]pirimidino lipofilinių ir klasikinių antifolatų sintezės būdas ir gauti oportunistinių mikroorganizmų DHFR slopinančio aktyvumo rezultatai turėtų būti naudingi, konstruojant naujus efektyvius DHFR slopiklius.